Η LEO Pharma παρουσιάζει δεδομένα για την τραλοκινουμάμπη σχετικά με τη συνολική ασφάλεια, τη μείωση αποικισμού του S. Aureus και την επίδραση στα ποσοστά αποκρίσεων σε εμβόλια στο 29ο ετήσιο εικονικό συνέδριο της Ευρωπαϊκής Ακαδημίας Δερματολογίας και Αφροδισιολογίας (EADV)

  • Αποτελέσματα από μια συγκεντρωτική ανάλυση δεδομένων που αφορούν την ασφάλεια τριών κλινικών μελετών Φάσης 3 (ECZTRA 1, 2 και ECZTRA 3), μιας κλινικής μελέτης Φάσης 2 (ECZTRA 5) και μιας κλινικής μελέτης Φάσης 2β καταδεικνύουν ότι η συνολική συχνότητα ανεπιθύμητων ενεργειών (ΑΕ) με την τραλοκινουμάμπη ήταν συγκρίσιμη με αυτή του εικονικού φαρμάκου κατά την περίοδο των αρχικών 16 εβδομάδων σε ενήλικες με μέτρια έως σοβαρή ατοπική δερματίτιδα[i]
  • Σε μια διερευνητική ανάλυση της κλινικής μελέτης Φάσης 3 ECZTRA 1, η θεραπεία με τραλοκινουμάμπη συσχετίστηκε με σημαντική μείωση του αποικισμού του S.aureus σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο την εβδομάδα 16[ii]
  • Η κλινική μελέτη  Φάσης 2 ECZTRA 5 έδειξε ότι η χρήση της τραλοκινουμάμπης δεν επηρέασε τα ποσοστά απόκρισης στο εμβόλιο όσον αφορά το εμβόλιο Tdap (συνδυασμένο εμβόλιο τετάνου, διφθερίτιδας, ακυτταρικού κοκκύτη) και το εμβόλιο κατά του μηνιγγιτιδόκοκκου[iii]

 

Η LEO Pharma A/S, ένας παγκόσμιος ηγέτης στην κλινική δερματολογία, ανακοίνωσε σήμερα δεδομένα που καταδεικνύουν το προφίλ ασφάλειας για την τραλοκινουμάμπη, ένα υπό έρευνα πλήρως ανθρώπινο μονοκλωνικό αντίσωμα που εξουδετερώνει ειδικά την κυτοκίνη ιντερλευκίνη-13 (IL-13).1 Δεδομένα από μια συγκεντρωτική ανάλυση τριών κεντρικών κλινικών μελετών Φάσης 3 (ECZTRA 1, 2 και ECZTRA 3), μίας κλινικής μελέτης Φάσης 2 (ECZTRA 5) και μίας κλινικής μελέτης Φάσης 2β έδειξαν ότι η συνολική συχνότητα των ΑΕ με την τραλοκινουμάμπη ήταν συγκρίσιμη με αυτή του εικονικού φαρμάκου για την περίοδο των αρχικών 16 εβδομάδων όταν χρησιμοποιήθηκε ως μονοθεραπεία και ως θεραπεία συνδυασμού με το τοπικό κορτικοστεροειδές (TCS) φουροϊκή μομεταζόνη σε ενήλικες ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή ατοπική δερματίτιδα.1 Τα δεδομένα που παρουσιάστηκαν περιλαμβάνουν την επίδραση της τραλοκινουμάμπης στον αποικισμό του S. aureus, καθώς και τις επιδράσεις της τραλοκινουμάμπης στις αποκρίσεις στο εμβόλιο Tdap και στο εμβόλιο κατά του μηνιγγιτιδόκοκου.2,3 Τα αποτελέσματα παρουσιάστηκαν διαδικτυακά στο εικονικό συνέδριο της Ευρωπαϊκής Ακαδημίας Δερματολογίας και Αφροδισιολογίας (EADV) του 2020.

Η τραλοκινουμάμπη είναι ένα πλήρως ανθρώπινο μονοκλωνικό αντίσωμα που εξουδετερώνει ειδικά την κυτοκίνη IL-13, η οποία αποτελεί βασικό παράγοντα εξέλιξης της υποκείμενης φλεγμονής στην ατοπική δερματίτιδα σε ενήλικες.[iv],[v] Πρόκειται για μια υπό έρευνα θεραπεία που βρίσκεται σε στάδιο κλινικής ανάπτυξης, ενώ η αποτελεσματικότητα και η ασφάλειά της αξιολογούνται το διάστημα αυτό από τις ρυθμιστικές αρχές.

«Δεδομένου ότι η ατοπική δερματίτιδα είναι μια χρόνια πάθηση η επίδραση της οποίας είναι δυνατό να διαρκεί καθ’ όλη τη διάρκεια της ζωής, μελέτες που αφορούν την ασφάλεια της τραλοκινουμάμπης, καθώς και την επίδρασή της στον αποικισμό του S. aureus και την απόκριση στα εμβόλια βοηθούν αποφασιστικά τους επαγγελματίες στον χώρο της υγείας και τους ασθενείς να αξιολογήσουν δυνητικές νέες θεραπευτικές επιλογές» δήλωσε ο καθηγητής Thomas Werfel, MD, Επικεφαλής του Τομέα Έρευνας, Ανοσοδερματολογίας και Αλλεργιών και Αναπληρωτής διευθυντής του Κλινικού Τμήματος Δερματολογίας και Αλλεργιών στην Ιατρική Σχολή του Πανεπιστημίου του Ανόβερου. «Ανυπομονώ να λάβω πρόσθετα δεδομένα».

 

Δεδομένα συγκεντρωτικής ανάλυσης και επιπεφυκίτιδα

Στη συγκεντρωτική ανάλυση (n=2.285) πέντε μελετών, η χορήγηση 300 mg τραλοκινουμάμπης Q2W (κάθε δύο εβδομάδες) κατέδειξε προφίλ ασφάλειας που ήταν συγκρίσιμο με αυτό του εικονικού φαρμάκου για διάστημα 52 εβδομάδων όσον αφορά τη συνολική συχνότητα και σοβαρότητα ανεπιθύμητων ενεργειών, το οποίο ήταν συνεπές με το αντίστοιχο της περιόδου θεραπείας των αρχικών 16 εβδομάδων.1

Η συνολική συχνότητα ανεπιθύμητων ενεργειών (ΑΕ) κατά την περίοδο των αρχικών 16 εβδομάδων ήταν παρόμοια για την τραλοκινουμάμπη (66%) και το εικονικό φάρμακο (67%), ενώ παρατηρήθηκε ανάρρωση ή αντιμετώπισή τους σε ποσοστό 60% και 62% αντίστοιχα.1 Η πλειονότητα των ΑΕ ήταν ήπιας έως μέτριας σοβαρότητας, ενώ σοβαρές ΑΕ παρατηρήθηκαν σε χαμηλότερη συχνότητα για την τραλοκινουμάμπη (2,1%) σε σχέση με το εικονικό φάρμακο (2,8%).1 Το ποσοστό των ΑΕ που οδήγησε σε μόνιμη διακοπή έως τις 16 εβδομάδες θεραπείας ήταν χαμηλό και παρόμοιο για την τραλοκινουμάμπη και το εικονικό φάρμακο (2,3% έναντι 2,8%).1

Δεδομένα από τη συγκεντρωτική ανάλυση έδειξαν ότι η επιπεφυκίτιδα παρατηρήθηκε σε υψηλότερη συχνότητα σε ασθενείς που έλαβαν τραλοκινουμάμπη (n=1605) έναντι του εικονικού φαρμάκου (n=680) σε ποσοστό 7,5% έναντι 3,2%.[vi] Συνολικά, 145 και 23 συμβάντα επιπεφυκίτιδας σημειώθηκαν στις ομάδες της τραλοκινουμάμπης και του εικονικού φαρμάκου, αντίστοιχα.6 Η πλειονότητα των συμβάντων ήταν ήπιας (68% έναντι 65%) ή μέτριας (30% έναντι 35%) σοβαρότητας και τα περισσότερα περιστατικά αντιμετωπίστηκαν (78,6% έναντι 73,9%) ή βρίσκονταν σε διαδικασία αντιμετώπισης (2,8% έναντι 4,3%) κατά την αρχική περίοδο της θεραπείας.6 Δεν υπήρξαν σοβαρά συμβάντα, ενώ δύο συμβάντα οδήγησαν σε μόνιμη διακοπή της τραλοκινουμάμπης.6 Παρατηρήθηκε αυξημένη επίπτωση επιπεφυκίτιδας σε ασθενείς με πιο σοβαρή ατοπική δερματίτιδα και προηγούμενο ιστορικό αλλεργικής επιπεφυκίτιδας.6  

 

Αποικισμός χρυσίζοντα σταφυλόκοκκου (S. aureus)

Αποτελέσματα από μια διερευνητική ανάλυση κλινικής μελέτης Φάσης 3 (ECZTRA 1) (n=802) κατέδειξαν ότι η χορήγηση 300 mg τραλοκινουμάμπης κάθε δύο εβδομάδες (n= 603) συσχετίστηκε με σημαντική μείωση του αποικισμού χρυσίζοντα σταφυλόκοκκου (S. aureus) σε δέρμα που παρουσίαζε βλάβες συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο (n=199) σε ενήλικες ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή ατοπική δερματίτιδα.2 Η διάμεση αφθονία του S.aureus μειώθηκε περισσότερο από την έναρξη της μελέτης την εβδομάδα 16 σε ασθενείς που λάμβαναν τραλοκινουμάμπη (n=555) έναντι του εικονικού φαρμάκου (n=184), με δεκαπλάσια μείωση για τους ασθενείς που έλαβαν τραλοκινουμάμπη έναντι αυτών που έλαβαν εικονικό φάρμακο.2

 

Μελέτη εμβολίων

Μια κλινική μελέτη  Φάσης 2 (ECZTRA 5) για την αξιολόγηση των αποκρίσεων σε εμβόλια σε ενήλικες (n=215) με μέτρια έως σοβαρή ατοπική δερματίτιδα που έλαβαν εμβόλιο Tdap και εμβόλιο κατά του μηνιγγιτιδόκοκκου έδειξε ότι η χορήγηση 300 mg τραλοκινουμάμπης κάθε δύο εβδομάδες δεν είχε επίδραση στην απόκριση στα εμβόλια.3  

Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο για τα ποσοστά αποκρίσεων στα εμβόλια ήταν υψηλό (>90% για το εμβόλιο Tdap και >84% για το εμβόλιο κατά του μηνιγγιτιδόκοκκου), με μικρές μόνο διαφορές οι οποίες παρατηρήθηκαν μεταξύ ενηλίκων που έλαβαν τραλοκινουμάμπη (n=107) έναντι ενηλίκων που έλαβαν το εικονικό φάρμακο (n=108).3 Στις 16 εβδομάδες, δεν καταδείχθηκε μη κατωτερότητα της τραλοκινουμάμπης έναντι του εικονικού φαρμάκου για ανοσολογικές αποκρίσεις στο εμβόλιο Tdap (91,9% έναντι 96,1%, διαφορά θεραπείας –4,2% [95% ΔΕ –11,4, 3,1]) και στο εμβόλιο κατά του μηνιγγιτιδόκοκκου (86,0% έναντι 84,2%, διαφορά θεραπείας 1,8% [95% ΔΕ –9,2, 12,8]).3

Κατά τη διάρκεια θεραπείας των 16 εβδομάδων, το συνολικό ποσοστό των ασθενών που ανέφεραν ΑΕ ήταν ελαφρώς χαμηλότερο για την τραλοκινουμάμπη (45,8%) σε σχέση με το εικονικό φάρμακο (50,5%) και οι περισσότερες ήταν ήπιες (τραλοκινουμάμπη, 30,8% έναντι εικονικού φαρμάκου, 30,8%) ή μέτριες (24,3% έναντι 29,0%) όσον αφορά τη σοβαρότητα.3 Σοβαρές ΑΕ παρατηρήθηκαν στο 4,7% των ασθενών που έλαβαν τραλοκινουμάμπη.3

«Έχουμε αναφορές από ασθενείς ανά τον κόσμο σχετικά με τον κοινωνικό, ψυχολογικό και σωματικό αντίκτυπο της ατοπικής δερματίτιδας σε μεγάλο αριθμό ενηλίκων που ζουν με αυτή την πάθηση που προκαλεί αναπηρία» δήλωσε ο Kim Kjoeller, M.D., Εκτελεστικός Αντιπρόεδρος, τμήμα Παγκόσμιας Έρευνας & Ανάπτυξης της LEO Pharma. «Νιώθουμε ενθάρρυνση από αυτά τα αποτελέσματα της μελέτης, τα οποία δείχνουν ότι η τραλοκινουμάμπη θα μπορούσε να αποτελέσει μια καλώς ανεκτή θεραπευτική επιλογή για επαγγελματίες στον χώρο της υγείας και τους ασθενείς τους».

 

Σχετικά με τις κλινικές μελέτες ECZTRA 1, 2, ECZTRA 3, ECZTRA 5 και την κλινική μελέτη Φάσης 2β

Οι ECZTRA 1 και ECZTRA 2 (δοκιμές ECZema TRAlokinumab αρ. 1 και 2) ήταν τυχαιοποιημένες, διπλά τυφλές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο, πολυεθνικές δοκιμές διάρκειας 52 εβδομάδων, οι οποίες συμπεριέλαβαν 802 και 794 ενήλικες ασθενείς, αντίστοιχα, για την αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας και της ασφάλειας της τραλοκινουμάμπης (300 mg) ως μονοθεραπείας σε ενήλικες με μέτρια έως σοβαρή ΑΔ που ήταν υποψήφιοι για συστημική θεραπεία.[vii]

Η ECZTRA 3 ήταν μια διπλά τυφλή, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, πολυεθνική μελέτη διάρκειας 32 εβδομάδων, η οποία συμπεριέλαβε 380 ενήλικες ασθενείς, για την αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας και της ασφάλειας της τραλοκινουμάμπης (300 mg) σε συνδυασμό με τοπικό κορτικοστεροειδές σε ενήλικες με μέτρια έως σοβαρή ατοπική δερματίτιδα που είναι υποψήφιοι για συστημική θεραπεία.8

Η ECZTRA 5 (κλινική κλινική μελέτη  ECZema TRAlokinumab αρ. 5) ήταν μια τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο κλινική μελέτη  Φάσης 2 διάρκειας 30 εβδομάδων η οποία συμπεριέλαβε 215 ενήλικες ασθενείς με ατοπική δερματίτιδα για την αξιολόγηση της επίδρασης της τραλοκινουμάμπης (300 mg) στις αποκρίσεις αντισωμάτων σε εμβόλια (εμβόλιο Tdap και εμβόλιο κατά του μηνιγγιτιδόκοκκου) σε ενήλικες με μέτρια έως σοβαρή ατοπική δερματίτιδα που ήταν υποψήφιοι για συστημική θεραπεία. Οι ασθενείς έλαβαν είτε τραλοκινουμάμπη είτε εικονικό φάρμακο για 16 εβδομάδες. Αξιολογήθηκε επιπλέον η αποτελεσματικότητα, η ασφάλεια και η ανεκτικότητα της τραλοκινουμάμπης όταν χορηγήθηκε με τα υπό μελέτη εμβόλια.9

Η κλινική μελέτη  Φάσης 2β ήταν μια τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο κλινική μελέτη με κλιμάκωση της δόσης για την αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας και της ασφάλειας της τραλοκινουμάμπης σε ενήλικες ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή ατοπική δερματίτιδα.13

 


Σχετικά με την ατοπική δερματίτιδα

Η ατοπική δερματίτιδα (ΑΔ) είναι μια χρόνια, φλεγμονώδης, ετερογενής νόσος του δέρματος που χαρακτηρίζεται από έντονο κνησμό και εκζεματώδεις βλάβες.[viii] Η ατοπική δερματίτιδα είναι το αποτέλεσμα δυσλειτουργίας του δερματικού φραγμού και απορρύθμισης του ανοσοποιητικού συστήματος, που αμφότερα οδηγούν σε χρόνια φλεγμονή.[ix] Οι κυτοκίνες τύπου-2, όπως η IL-13 και η IL-4, διαδραματίζουν κεντρικό ρόλο στις κύριες πτυχές της παθοφυσιολογίας της ατοπικής δερματίτιδας.4,12

Σχετικά με την τραλοκινουμάμπη

Η τραλοκινουμάμπη είναι ένα υψηλής συγγένειας, πλήρως ανθρώπινο μονοκλωνικό αντίσωμα (mAb) ανοσοσφαιρίνης (Ig) που δρα εξουδετερώνοντας την κυτοκίνη IL-13.5 Η IL-13 διαδραματίζει κομβικό ρόλο στην εξέλιξη της υποκείμενης χρόνιας φλεγμονής στην ατοπική δερματίτιδα.4,[x] Μέσω ειδικής πρόσδεσης υψηλής συγγένειας στη κυτοκίνη IL-13, η τραλοκινουμάμπη εμποδίζει την αλληλεπίδρασή της με τον υποδοχέα και την ακόλουθη καθοδική (προς το εσωτερικό του κυττάρου) σηματοδότηση της IL-13.5

 


[i]1. Simpson E, et al. Safety of specifically targeting interleukin-13 with tralokinumab in adult patients with moderate-to-severe atopic dermatitis: pooled analysis of five randomised, double-blind, placebo-controlled Phase 3 and Phase 2 trials. E-poster at European Academy of Dermatology and Venereology (EADV) Virtual Congress; October 29-31, 2020. P0218; Abstract 1464.

[ii] 2. Bieber T, et al. Impact of targeting interleukin-13 on Staphylococcus aureus colonisation: results from a Phase 3, randomised, double-blind, placebo-controlled trial with tralokinumab in adult patients with atopic dermatitis. Oral presentation at European Academy of Dermatology and Venereology (EADV) Virtual Congress; October 29-31, 2020. Abstract 1363.

[iii]3. Merola J, et al. Vaccine antibody responses in tralokinumab-treated adult patients with moderate-to-severe atopic dermatitis: results from the 30-week Phase 2 ECZTRA 5 trial. E-poster at European Academy of Dermatology and Venereology (EADV) Virtual Congress; October 29-31, 2020. P0181; Abstract 806.

[iv] 4. Bieber T. Interleukin-13: Targeting an underestimated cytokine in atopic dermatitis. Allergy. 2020;75:54–62.

[v] 5. Popovic B, et al. Structural characterisation reveals mechanism of IL-13-neutralising monoclonal antibody tralokinumab as inhibition of binding to IL-13Rα1 and IL-13Rα2. J Mol Biol. 2017;429:208-219.

[vi] 6. Wollenberg A, et al. Conjunctivitis in tralokinumab-treated adult patients with moderate-to-severe atopic dermatitis: pooled results from five clinical trials. E-poster at European Academy of Dermatology and Venereology (EADV) Virtual Congress; October 29-31, 2020. P0216; Abstract 1448.

[vii] 7. Wollenberg, et al. Tralokinumab for moderate-to-severe atopic dermatitis: results from two 52-week, randomized, double-blind, multicentre, placebo-controlled phase III trials (ECZTRA 1 and ECZTRA 2). British Journal of Dermatology. 2020.

8. Silverberg JI, et al. Tralokinumab plus topical corticosteroids for the treatment of moderate-to-severe atopic dermatitis: results from the double-blind, randomized, multicentre, placebo-controlled phase III ECZTRA 3 trial. British Journal of Dermatology. 2020.

9. ClinicalTrials.gov. National Library of Medicine (U.S.). Vaccine Responses in Tralokinumab-Treated Atopic Dermatitis - ECZTRA 5 (ECZema TRAlokinumab Trial No. 5) (ECZTRA 5). Identifier NCT03562377. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03562377

10. Weidinger S, et al. Atopic dermatitis. Lancet 2016;387:1109-1122.

11. Boguniewicz M, et al. Atopic dermatitis: a disease of altered skin barrier and immune dysregulation. Immunol Rev 2011;242(1):233-46.

12. Tsoi LC, et al. Atopic dermatitis is an IL-13 dominant disease with greater molecular heterogeneity compared to psoriasis. J Invest Dermatol 2019;139:1480-1489.

13. ClinicalTrials.gov. National Library of Medicine (U.S.). Phase 2 Study to Evaluate the Efficacy and Safety of Tralokinumab in Adults with Atopic Dermatitis (Phase 2b). Identifier NCT02347176. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02347176